隋大业七年(611)杜伏威16岁时,与至交辅公柘聚众起义,因他勇敢善战,被推为首领。大业九年(613),起义军遍布各地,杜伏威率领自己的人马投奔到长白山左君行部,因不被礼遇,随即离去,转向淮南,自称将军。当时下邳(今江苏邳县)有苗海潮聚众起义,杜伏威劝其联合抗隋,并以武力相威胁,于是苗海潮率众归于杜伏威旗下。随后,杜伏威又合并了海陵(今江苏泰县)的反隋武装,并使用计策,击退了江都派来的隋军,势力大增。
大业十二年(616),隋炀帝派陈棱统精兵8000人前来进攻。第二年,杜伏威率军奋勇冲杀,大败隋军。随后,起义军乘胜攻下高邮(今江苏高邮北),占领历阳(今安徽和县),杜伏威自称总管,任辅公柘为长史,收取属县。江淮一带的小股反隋势力都纷纷前来归附。杜伏威从严治兵,整顿军纪。
大业十四年(618),宇文化及杀隋炀帝,任命杜伏威为历阳太守,杜伏威拒不接受,上书洛阳,接受皇泰主所封的东南道大总管、楚王的官爵。唐武德二年(619),杜伏威降唐,任淮南安抚大使、东南道行台尚书令,封吴王。这时另一支起义军李子通部占据江都(今江苏扬州)、丹阳(今江苏南京)长江两岸地区。杜伏威派辅公柘渡江击败李子通,占领了淮南及丹阳到毗陵(今江苏常州)的江南地区。杜伏威任用有才之士,修治器械,减轻赋税,严惩奸盗和贪官污吏。一时,他所管辖的地方,政通人和。李子通兵败退走后,重又召集人马,迁都余杭(今浙江杭州),兵势重振。武德四年,杜伏威消灭了李子通,又进军攻占了江东和皖南地区。
早在武德四年初,唐军攻围洛阳时,杜伏威曾派兵前去助战。武德五年(622),秦王率军镇压了河北刘黑闼起义军,又进攻占据山东东部的徐圆朗,攻取十余城,淮北震动。杜伏威主动回到长安,让辅公柘率部留守。唐高祖封杜伏威为太子太保,兼行台尚书令,留在长安。武德六年八月,辅公柘在丹阳起兵反唐,后被镇压。武德七年二月,杜伏威在长安被毒杀。
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